Información sobre la terapia con virus oncolíticos
La viroterapia oncolítica es un tratamiento que utiliza un virus humano modificado en el laboratorio para atacar e infectar las células cancerosas, dejando intactas a la mayoría de las células normales. Actualmente, solo está aprobado para ciertos pacientes con melanoma, pero este tratamiento se encuentra en ensayos clínicos para otros tipos de cáncer.
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La piel que recubre nuestro cuerpo es nuestra primera línea de defensa inmunitaria, actuando como una barrera natural. Cuando todo funciona con normalidad, el sistema inmunitario está activo dentro de nuestra piel y es nuestra segunda línea de defensa. El sistema inmunitario nos protege de infecciones y enfermedades, pero a veces se ve impedido de realizar su función.
Los cánceres de piel pueden desarrollarse cuando las células tumorales inhiben la respuesta del sistema inmunitario o cuando una persona tiene un sistema inmunitario debilitado por una enfermedad o un medicamento. Si el sistema inmunitario está inactivo, no destruye las células cancerosas y el desarrollo del tumor puede continuar. Los medicamentos de inmunoterapia (que significa "inmune" + "terapia") reactivan la respuesta del sistema inmunitario.
El sistema inmunitario suele estar presente y vigilante en nuestra piel. Esta vigilancia constante explica por qué los cánceres de piel suelen responder a los fármacos de inmunoterapia. Reactivar la actividad del sistema inmunitario puede aumentar la capacidad de las células inmunitarias para combatir el cáncer y destruir las células tumorales.
Antes de 2011, existían pocas opciones para tratar eficazmente a los pacientes con melanoma. Inmunoterapias como atezolizumab (Tecentriq), cemiplimab (Libtayo), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) y pembrolizumab (Keytruda) han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de piel. Las células cancerosas evaden el ataque de nuestro sistema inmunitario presentando ciertas moléculas en su superficie que las hacen invisibles. La inmunoterapia elimina estas moléculas y permite que nuestro sistema inmunitario identifique y ataque las células cancerosas.
Medicamentos como el nivolumab y el pembrolizumab pertenecen a un grupo específico de inmunoterapias llamadas inhibidores de los puntos de control inmunitario para describir su acción específica. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario funcionan bien para muchos pacientes con cáncer de piel, pero no todos experimentarán una mejora espectacular. Aquí explicaremos un tipo diferente de inmunoterapia llamada terapia con virus oncolíticos o viroterapia oncolítica. Aunque la viroterapia oncolítica difiere de los inhibidores de los puntos de control inmunitario, estos medicamentos se clasifican en términos generales como inmunoterapias.
¿Qué es la terapia viral oncolítica o viroterapia oncolítica?
La viroterapia oncolítica es un tratamiento que utiliza un virus humano modificado en un laboratorio para atacar e infectar las células cancerosas, sin afectar a la mayoría de las células normales. Después de la infección, el virus se multiplica dentro de la célula cancerosa. Finalmente, la célula cancerosa muere y estalla. Este resultado libera virus alrededor del área para infectar las células tumorales vecinas.
El virus también se modifica con componentes para estimular la respuesta inmunitaria. Cuando la célula cancerosa infectada se abre y libera su contenido, las células inmunitarias se alertan y promueven la activación del sistema inmunitario. En esencia, esto revitaliza el cuerpo para atacar el cáncer utilizando su sistema inmunitario.
¿Existen viroterapias oncolíticas aprobadas por la FDA?
Sí, existe un fármaco viroterapéutico oncolítico para el tratamiento del melanoma. Imlygic® (talimogén laherparepvec) o T-VEC se aprobó en 2015 para el tratamiento local de lesiones cutáneas, subcutáneas y ganglionares irresecables en pacientes con melanoma que reaparece tras la cirugía. Esta terapia consiste en un virus debilitado, diseñado para estimular el sistema inmunitario, que se inyecta directamente en la lesión tumoral.
La T-VEC se utiliza en lesiones cutáneas locales y no está diseñada para reducir el tamaño de tumores metastásicos en otras zonas. El método de administración de la viroterapia oncolítica se denomina inyección intralesional o intratumoral. Esto significa que el fármaco llega al tumor mediante una inyección con aguja. La técnica es diferente a la de otros tipos de fármacos (Figura 1).
En 2022, la FDA también aprobó Adstiladrin® (nadofaragene firadenovec), una viroterapia no oncolítica para tratar el cáncer de vejiga no músculo-invasivo que no responde al tratamiento con bacilo de Calmette-Guerin. Se denomina no oncolítica porque el virus no actúa destruyendo directamente la célula tumoral después de la infección. Esta terapia funciona de manera diferente.
No existen aprobaciones de la FDA para la viroterapia oncolítica en el cáncer de piel no melanoma.
Figura 1. Comparación de diferentes métodos de administración de medicamentos contra el cáncer.
Algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como trametinib (Mekinist®), vemurafenib (Zelboraf®) y vismodigeb (Erivedge®), se recetan a los pacientes en forma de pastillas para tragar (izquierda). Esto se denomina terapia farmacológica oral porque se administra por la boca y luego es digerida por el cuerpo. Los pacientes toman este tipo de medicamento según un horario en casa o fuera de un centro médico.
La terapia intravenosa se administra al paciente mediante una inyección en una vena (centro). Inmunoterapias como cemiplimab (Libtayo®), ipilimumab (Yervoy®), nivolumab (Opdivo®) y pembrolizumab (Keytruda®) se administran por vía intravenosa. (La quimioterapia tradicional también se administra por vía intravenosa para muchos tipos de cáncer, pero el melanoma no suele responder a la quimioterapia). Un profesional clínico introduce una vía intravenosa, o el paciente puede tener un puerto a través del cual se administra el medicamento. Este tipo de terapia se realiza en un consultorio médico, hospital o centro médico que monitorea al paciente durante la infusión intravenosa del medicamento.
La terapia intralesional inyectable (derecha), también llamada inyección intratumoral, se administra mediante una aguja para inyectar la viroterapia oncolítica directamente en la lesión tumoral del melanoma. T-VEC o talimogén laherparepvec (Imlygic®) es un ejemplo de esta terapia.
¿Existen viroterapias oncolíticas en ensayos clínicos?
Sí, las viroterapias oncolíticas se encuentran en ensayos clínicos para muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de piel no melanoma. Las viroterapias oncolíticas pueden probarse solas, pero a menudo se combinan con inhibidores de puntos de control inmunitario. La combinación parece hacer que la viroterapia funcione mejor.
Por ejemplo, un ensayo clínico reciente de viroterapia oncolítica llamada vusolimogén oderparepvec (RP1) se probó en combinación con cemiplimab (Libtayo®), un fármaco de inmunoterapia aprobado. El ensayo clínico incluyó a pacientes diagnosticados con carcinoma escamocelular cutáneo localmente avanzado o metastásico, también conocido como cáncer de piel escamocelular.
En este ensayo, 120 pacientes con cáncer de piel de células escamosas recibieron una inyección intralesional de vusolimogén oderparepvec (RP1) y cemiplimab (Libtayo®). El 48.1 % de los pacientes que recibieron la combinación de fármacos presentó una respuesta completa. El 22.6 % de los pacientes que recibieron solo cemiplimab (Libtayo®) presentó una respuesta completa. Si bien en este ensayo se observó una mejor respuesta en los pacientes que recibieron la viroterapia oncolítica, se requiere un seguimiento adicional de esta terapia, que actualmente no está aprobada por la FDA.
Se están probando numerosos tipos de virus para vacunas o viroterapia oncolítica en ensayos clínicos en curso. Además del virus del herpes, los adenovirus y los echovirus han permitido desarrollar viroterapia oncolítica y vacunas. Otros tipos en investigación incluyen los virus Coxsackie, los lentivirus, el sarampión, el poliovirus, los reovirus, los virus vaccinia y los virus de la estomatitis vesicular.
Figura 2. Eliminación segura de los apósitos para heridas tras la inyección del tratamiento con T-VEC o talimogén laherparepvec (Imlygic®)
Cada zona donde se administró una inyección intralesional debe cubrirse con un vendaje o apósito hermético durante 5 a 7 días después del tratamiento. Estos apósitos o cubiertas para heridas pueden contener partículas del virus del herpes modificado. Se deben usar guantes al cambiar las cubiertas para proteger a los demás del virus. Los materiales desechados deben colocarse en una bolsa de plástico o de riesgo biológico para su eliminación. Una vez completada, la bolsa de riesgo biológico debe devolverse a la clínica en su próxima visita. El centro puede desechar estos materiales de forma segura.
La fatiga es el efecto secundario más frecuente y se presenta en más de la mitad de los pacientes tratados. También pueden presentarse escalofríos, fiebre, síntomas similares a los de la gripe, dolor en el lugar de la inyección y náuseas varias horas después de la inyección. En ensayos clínicos, los pacientes tratados con T-VEC informaron reacciones adversas leves o moderadas que generalmente se resolvieron en un plazo de 72 horas.
¿Son los virus oncolíticos peligrosos para el paciente y quienes lo rodean?
Existe cierto riesgo al administrar, recibir y transmitir virus oncolíticos relacionados con la terapia, pero prestar atención a las instrucciones de seguridad debería ser suficiente para protegerse a usted y a su familia.
El T-VEC es un virus del herpes simple vivo y debilitado que puede causar una infección herpética diseminada potencialmente mortal en pacientes inmunodeprimidos. Se indica al personal sanitario que evite el contacto directo con las lesiones inyectadas, los apósitos o los fluidos corporales de los pacientes tratados.
Las personas inmunodeprimidas o embarazadas no deben preparar ni administrar T-VEC. Las personas expuestas deben limpiar la zona afectada. Se requiere equipo de protección personal durante la preparación, incluyendo una careta. Las heridas deben cubrirse antes de manipular el agente. La exposición accidental puede provocar transmisión e infección herpética.
La infección por herpes puede propagarse en el organismo de los pacientes tratados. El virus aparece en la sangre, la orina, la saliva y el lugar de la inyección de los pacientes tratados. El virus HSV-1 puede propagarse a aquellas personas con las que los pacientes tienen contacto cercano. Besarse con una herida abierta o mantener relaciones sexuales puede propagar el virus. Tocarse los ojos después de manipular la herida inyectada puede provocar queratitis herpética, una infección viral grave de la córnea que puede provocar pérdida de la visión.
Dado que terapias como T-VEC contienen un virus activo, no se recomienda su uso en pacientes embarazadas o inmunodeprimidas, como pacientes con trasplante de órganos o personas con VIH. Si los pacientes tratados con T-VEC tienen contacto cercano con alguien con el sistema inmunitario debilitado o que pueda estar embarazada, se debe informar a su médico. También es importante conocer todos los medicamentos que toma el paciente, ya que algunos podrían interferir con el efecto previsto del fármaco.
Además, se recomienda usar guantes al cambiar los apósitos inyectados en las heridas tumorales. Las lesiones tratadas deben cubrirse con vendajes herméticos durante al menos una semana después de la inyección. Los vendajes usados que cubrieron la zona tratada deben desecharse en una bolsa de plástico sellada antes de tirarlos a la basura. Como alternativa, se puede proporcionar a los pacientes bolsas de residuos biológicos para que se las lleven a casa y desechen los apósitos usados (Figura 2). Una vez llenas, estas bolsas deben devolverse a la clínica para su eliminación en la próxima visita.
¿Cuáles son algunos efectos secundarios comunes de estos tratamientos?
La destrucción del tumor por parte del virus puede provocar heridas abiertas que podrían infectarse con bacterias que causan celulitis e infecciones aún más generalizadas. Las respuestas autoinmunes son un riesgo con el tratamiento, aunque no son frecuentes.
¿Cómo matan las viroterapias oncolíticas las células cancerosas?
El proceso general provoca una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas en el tumor inyectado. Aunque el mecanismo no se entiende por completo, la viroterapia utiliza la programación del virus modificado para que se copie repetidamente dentro de las células tumorales. Secuestra los recursos de la célula tumoral, convirtiéndola en una fábrica de producción de virus. Al final, la célula se queda sin recursos.
La disfunción causada por el virus puede provocar la muerte de las células tumorales y su ruptura (Figura 3). El contenido que se derrama es reconocido por el sistema inmunológico como una señal de alarma. Otros contenidos liberados por las células tumorales son proteínas que estimularán la producción de células inmunes. Las nuevas células inmunes se precipitarán hacia la zona y se unirán a las células tumorales vecinas, matándolas.
Figura 3. El virus oncolítico provoca la muerte y ruptura de la célula tumoral.
El virus HSV-1 se modifica para su uso en el fármaco T-VEC. Se inyecta en la lesión tumoral del melanoma. La célula cancerosa comienza a producir numerosos virus, agotando sus recursos. Finalmente, muere y se abre, liberando el virus a las células vecinas. Aunque la célula cancerosa está muerta, el sistema inmunitario se activa al ser alertado por las partículas virales. Esta activación inmunitaria provoca la destrucción adicional de otras células cancerosas. Se utilizó BioRender para crear la imagen.
¿Qué virus se utilizan para la terapia viral oncolítica y son naturales?
El virus del herpes simple tipo 1 o HSV-1 es el virus que se ha utilizado con más éxito. El HSV-1 es un virus común que causa herpes labial. La cepa HSV-1 utilizada para la terapia se tomó inicialmente de un voluntario humano con herpes labial. Luego, se modificó en un laboratorio para que fuera una forma más débil del virus natural para evitar infectar células no cancerosas. El virus modificado es el que se utiliza para elaborar el medicamento. También se le han añadido nuevas propiedades para mejorar la actividad contra el cáncer.
Además del virus del herpes, investigadores y compañías farmacéuticas han probado muchos otros tipos de virus. Los virus se están utilizando como viroterapia oncolítica, vacunas contra el cáncer o vacunas para otras enfermedades en ensayos clínicos en curso. Debido a la necesidad de desarrollar vacunas durante la pandemia de COVID-19, existe un enorme interés en modificar virus para fines terapéuticos. Las vacunas contra la COVID-19 aprobadas por la FDA, fabricadas por AstraZeneca y Johnson & Johnson, utilizan virus.
Algunos virus, como el virus Coxsackie A21, tienen una tendencia natural a infectar preferentemente cánceres como el melanoma, uniéndose a los receptores que muestran las células cancerosas. Sin embargo, en los cánceres de piel no melanoma, no existen virus aprobados para su uso en viroterapia.
¿Qué tipos de cáncer se pueden tratar con viroterapia oncolítica?
El T-VEC fue aprobado en EE. UU. en 2015 para el tratamiento del melanoma. También se están realizando ensayos clínicos con viroterapias oncolíticas para el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma de células de Merkel. El sitio web https://clinicaltrials.gov Puede proporcionar información adicional sobre el estado de inscripción para los ensayos.
En países fuera de EE. UU., la viroterapia oncolítica se utiliza en combinación con quimioterapia o radioterapia para el tratamiento del glioblastoma y el carcinoma nasofaríngeo. Además, ensayos clínicos de fase 2 han investigado la viroterapia oncolítica contra el cáncer de vejiga, colorrectal, de pulmón y de páncreas. Sin embargo, las viroterapias oncolíticas para tratar estos cánceres no están aprobadas hasta la fecha.
¿Qué tan exitosa es la terapia con virus oncolíticos?
El análisis final de los resultados de los ensayos clínicos que condujeron a la aprobación de T-VEC para el melanoma mostró una tasa de respuesta duradera del 19 % en los pacientes que recibieron T-VEC. Una respuesta duradera se definió como una reducción del tamaño del tumor que persistió durante al menos seis meses. Entre los pacientes que recibieron un tratamiento de control, la tasa de respuesta duradera fue del 6 %.
Resultados más impresionantes se obtuvieron en un ensayo clínico europeo con pacientes con melanoma en estadio III y melanoma en estadio IV M1a (M1a significa que el tumor ha metastatizado a piel distante, tejidos blandos, incluido el músculo, o ganglios linfáticos distantes). Los pacientes tratados con T-VEC tuvieron una supervivencia global de 46.8 meses. En el grupo control, la supervivencia global fue de 21.5 meses.
Se están realizando estudios para su aprobación en el cáncer de piel no melanoma. Hasta la fecha, no se han aprobado los tratamientos con viroterapia oncolítica para este tipo de cáncer.
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Referencias
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