腫瘍溶解性ウイルス療法に関する情報
腫瘍溶解性ウイルス療法は、実験室で改変されたヒトウイルスを用いて、がん細胞を標的として感染させ、正常細胞の大部分には影響を与えない治療法です。現在、メラノーマの特定の患者にのみ承認されていますが、他のがん種を対象とした臨床試験が行われています。
腫瘍溶解性ウイルス療法の対象となるメラノーマの患者さんがいらっしゃる場合は、患者さん向けの情報提供資料を印刷してご活用いただくことをお勧めします（このページの右上にある「印刷」ボタンをご覧ください）。この資料の内容は下記にも掲載しておりますので、ご参照ください。
私たちの体を覆う皮膚は、免疫防御の第一線であり、天然のバリアとして機能します。すべてが正常に機能しているとき、免疫システムは皮膚内で活発に活動し、第二の防御線となります。免疫システムは感染症や病気から私たちを守ってくれますが、時にはその働きが阻害されることがあります。
皮膚がんは、腫瘍細胞が免疫システムの反応を抑制した場合、あるいは病気や薬剤によって免疫システムが弱まっている場合に発症することがあります。免疫システムが機能していないと、がん細胞を殺傷できず、腫瘍の成長が継続する可能性があります。免疫療法（「免疫」＋「治療」の意味）薬は、免疫システムの反応を再び活性化させます。
免疫システムは通常、私たちの皮膚内に存在し、常に警戒を怠りません。この絶え間ない警戒こそが、皮膚がんが免疫療法薬に反応しやすい理由を説明しています。免疫システムの活動を活性化させることで、免疫細胞ががんと闘い、腫瘍細胞を死滅させる能力を高めることができます。
2011年以前は、悪性黒色腫の患者を効果的に治療する選択肢はほとんどありませんでした。アテゾリズマブ（テセントリク）、セミプリマブ（リブタヨ）、イピリムマブ（ヤーボイ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ）といった免疫療法は、皮膚がんを含む多くのがんの治療に革命をもたらしました。がん細胞は、免疫システムから見えないようにする特定の分子を表面に発現させることで、免疫システムの攻撃を回避します。免疫療法はこれらの分子を除去することで、免疫システムががん細胞を識別し、攻撃できるようにします。
ニボルマブやペンブロリズマブなどの薬剤は、その特異的な作用機序から、免疫チェックポイント阻害薬と呼ばれる免疫療法の特定のグループに属します。免疫チェックポイント阻害薬は多くの皮膚がん患者に効果を発揮しますが、すべての患者に劇的な改善が見られるわけではありません。ここでは、腫瘍溶解性ウイルス療法または腫瘍溶解性ウイルス療法と呼ばれる、異なるタイプの免疫療法について説明します。腫瘍溶解性ウイルス療法は免疫チェックポイント阻害薬とは異なりますが、これらの薬剤は広義には免疫療法に分類されます。
腫瘍溶解性ウイルス療法または腫瘍溶解性ウイルス療法とは何ですか?
腫瘍溶解性ウイルス療法は、実験室で改変されたヒトウイルスを用いて、がん細胞を標的として感染させ、正常細胞の大部分に影響を与えない治療法です。感染後、ウイルスはがん細胞内で増殖します。最終的にがん細胞は死滅し、破裂します。その結果、ウイルスが周囲の腫瘍細胞に放出され、隣接する腫瘍細胞に感染します。
このウイルスは、免疫反応を刺激する成分で改変されています。感染した癌細胞が破裂して内容物を放出すると、免疫細胞が警戒し、免疫システムの活性化を促します。つまり、体は免疫システムを使って癌を攻撃するエネルギーを再び得ることができるのです。
FDA 承認の腫瘍溶解性ウイルス療法はありますか?
はい、メラノーマ治療に使用される腫瘍溶解性ウイルス療法薬があります。イムリジック®（タリモゲン・ラヘルパレプベック）またはT-VECは、手術後に再発したメラノーマ患者の切除不能な皮膚、皮下、およびリンパ節病変の局所治療薬として2015年に承認されました。この治療法は、免疫系を刺激するように設計された弱毒化ウイルスを腫瘍病変に直接注入するものです。
T-VECは局所的な皮膚病変に使用され、他の部位の転移腫瘍を縮小させるものではありません。腫瘍溶解性ウイルス療法の投与方法は、病変内注射または腫瘍内注射と呼ばれます。これは、薬剤が針注射によって腫瘍に到達することを意味します。この方法は、他の種類の薬剤の投与方法とは異なります（図1）。
2022年、FDAは、カルメット・ゲラン桿菌療法に反応しない筋層非浸潤性膀胱がんの治療薬として、非腫瘍溶解性ウイルス療法であるAdstiladrin®（ナドファラゲン・フィラデノベック）も承認しました。この治療法は、感染後にウイルスが腫瘍細胞を直接破壊する作用をしないことから、非腫瘍溶解性ウイルス療法と呼ばれています。この治療法は、従来の治療法とは異なる作用機序を持っています。
非黒色腫皮膚がんにおける腫瘍溶解性ウイルス療法に対する FDA 承認はありません。
図 1. がん治療薬を送達するためのさまざまな方法の比較。
トラメチニブ（メキニスト®）、ベムラフェニブ（ゼルボラフ®）、ビスモディゲブ（エリベッジ®）などの一部の分子標的阻害剤は、錠剤の形で患者に処方され、服用します（左）。これは経口薬と呼ばれ、口から摂取されて体内で消化されます。患者は、このタイプの薬を自宅または医療機関の外で、スケジュールに従って服用します。
静脈内療法は、静脈（中央）への注射によって患者の体内に薬剤を投与します。セミプリマブ（リブタヨ®）、イピリムマブ（ヤーボイ®）、ニボルマブ（オプジーボ®）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ®）などの免疫療法は静脈内に投与されます。（従来の化学療法も多くのがんに対して静脈内に投与されますが、メラノーマは一般的に化学療法に反応しません。）臨床医が静脈ラインを設置するか、患者が薬剤を投与するためのポートを持っている場合があります。このタイプの療法は、薬剤の静脈内投与中に患者をモニタリングする診療所、病院、または医療施設で行われます。
病変内注入療法（右）は腫瘍内注入とも呼ばれ、針を用いて腫瘍溶解性ウイルス療法剤をメラノーマの腫瘍病変に直接注入します。T-VECまたはタリモゲン・ラヘルパレプベック（Imlygic®）はこの療法の一例です。
臨床試験中の腫瘍溶解性ウイルス療法はありますか?
はい、腫瘍溶解性ウイルス療法は、非黒色腫皮膚がんを含む多くの種類のがんに対して臨床試験が行われています。腫瘍溶解性ウイルス療法は単独で試験される場合もありますが、免疫チェックポイント阻害剤との併用が一般的です。併用により、ウイルス療法の効果が向上すると考えられています。
例えば、最近行われた腫瘍溶解性ウイルス療法（vusolimogene oderparepvec、RP1）の臨床試験では、承認済みの免疫療法薬であるセミプリマブ（Libtayo®）との併用が検討されました。この臨床試験には、局所進行性または転移性皮膚扁平上皮癌（扁平上皮皮膚癌とも呼ばれる）と診断された患者が参加しました。
この試験では、扁平上皮癌患者120名を対象に、ブソリモゲン・オデルパレプベック（RP1）とセミプリマブ（Libtayo®）の病変内注射が行われました。併用療法を受けた患者のうち、48.1%が完全奏効を示しました。セミプリマブ（Libtayo®）のみを投与された患者のうち、完全奏効を示したのは22.6%でした。この試験では、腫瘍溶解性ウイルス療法を受けた患者の方が良好な奏効を示しましたが、この治療法については更なる追跡調査が必要であり、現在FDAの承認を受けていません。
現在、多くの種類のウイルスがワクチンや腫瘍溶解性ウイルス療法の臨床試験で試験されています。ヘルペスウイルスに加え、アデノウイルスとエコーウイルスも腫瘍溶解性ウイルス療法およびワクチンの開発に成功しています。その他、コクサッキーウイルス、レンチウイルス、麻疹ウイルス、ポリオウイルス、レオウイルス、ワクシニアウイルス、水疱性口内炎ウイルスなども研究対象となっています。
図2. T-VECまたはタリモゲン・ラヘルパレプベック（イムリジック®）による治療注射後の創傷被覆材の安全な廃棄
病変内注射を行った部位は、治療後5～7日間、気密性と防水性を備えた包帯またはドレッシング材で覆ってください。これらの創傷被覆材やドレッシング材には、変異したヘルペスウイルス粒子が付着している可能性があります。被覆材を交換する際は、他の人をウイルスから守るため、手袋を着用してください。廃棄する物は、プラスチック製またはバイオハザードバッグに入れて廃棄してください。廃棄が完了したら、バイオハザードバッグは次回の受診時にクリニックにご返却ください。これらの材料は、施設側で安全に廃棄できます。
倦怠感は最も一般的な副作用であり、治療を受けた患者の半数以上に発生します。悪寒、発熱、インフルエンザ様症状、注射部位の痛み、吐き気なども、注射後数時間で現れることがあります。臨床試験では、T-VECで治療された患者は軽度または中等度の副作用を報告しましたが、通常は72時間以内に解消されました。
腫瘍溶解性ウイルスは患者や周囲の人々にとって危険ですか?
治療に関連して腫瘍溶解性ウイルスを投与、受領、および伝染させることにはある程度のリスクが伴いますが、安全に関する指示に注意するだけで自分自身と家族を守るのに十分です。
T-VECは、免疫不全患者において生命を脅かす播種性ヘルペス感染症を引き起こす可能性のある、弱毒化された生単純ヘルペスウイルスです。医療従事者は、治療後の患者の注射部位、包帯、または体液との直接接触を避けるよう指示されています。
免疫不全者または妊娠中の方は、T-VECの調製または投与をしないでください。曝露した方は、患部を清潔にしてください。調製中は、フェイスシールドなどの個人用保護具を着用してください。薬剤を取り扱う前に、傷口を覆ってください。偶発的な曝露は、伝染およびヘルペス感染症を引き起こす可能性があります。
治療を受けた患者間では、体内でヘルペス感染が広がる可能性があります。ウイルスは、治療を受けた患者の血液、尿、唾液、そして注射部位から検出されます。HSV-1ウイルスは、患者と濃厚接触した人に感染する可能性があります。傷口が開いた状態でキスをしたり、性行為をしたりすると、ウイルスが感染する可能性があります。注射した傷口を触った後に目を触ると、ヘルペス性角膜炎（角膜の重篤なウイルス感染症）を引き起こす可能性があり、視力喪失につながる可能性があります。
T-VECのような治療法には活性ウイルスが含まれているため、妊娠中や臓器移植患者、HIV感染者などの免疫不全患者への使用は推奨されません。T-VECによる治療を受ける患者が、免疫力が低下している、または妊娠している可能性のある人と密接な接触がある場合は、担当医に報告してください。また、治療を受ける患者が服用している薬剤をすべて把握しておくことも重要です。薬剤によっては、本来の作用機序に影響を及ぼす可能性があります。
さらに、腫瘍を注入した創傷被覆材を交換する際は、手袋の着用を推奨します。治療した病変は、注入後少なくとも2週間は気密性と防水性を備えた包帯で覆ってください。治療部位を覆っていた使用済みの包帯は、ゴミ箱に捨てる前に、密封したビニール袋に入れて廃棄してください。あるいは、使用済みのドレッシング材を廃棄するためのバイオハザードバッグを患者様にお渡しする場合もあります（図XNUMX）。使用済みのドレッシング材が詰まったら、次回の受診時に廃棄するために、このバッグをクリニックにご持参ください。
これらの治療法の一般的な副作用は何ですか?
ウイルスによる腫瘍の破壊により、開いた傷口から細菌が感染し、蜂窩織炎やさらに広範囲の感染症を引き起こす可能性があります。治療においては、自己免疫様反応のような反応が起こるリスクがありますが、頻度は高くありません。
腫瘍溶解性ウイルス療法はどのようにして癌細胞を殺すのでしょうか?
このプロセス全体は、注入された腫瘍内の癌細胞に対する免疫反応を引き起こします。そのメカニズムは完全には解明されていませんが、ウイルス療法では、改変されたウイルスのプログラムを利用して、腫瘍細胞内で自己複製を繰り返します。腫瘍細胞の資源を乗っ取り、ウイルス製造工場へと変貌させます。最終的に、細胞は資源を使い果たします。
ウイルスによって引き起こされる機能不全は、腫瘍細胞の死と破裂につながる可能性があります（図3）。漏れ出した内容物は免疫系によって警告として認識されます。腫瘍細胞から放出された他の内容物は、免疫細胞の産生を刺激するタンパク質です。新しい免疫細胞は腫瘍領域に殺到し、隣接する腫瘍細胞と接触して殺傷します。
図 3. 腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍細胞の死と破裂を引き起こします。
HSV-1ウイルスは、薬剤T-VECに使用するために改変され、メラノーマの腫瘍病変に注入されます。がん細胞は多くのウイルスを産生し始め、その資源を使い果たします。最終的に細胞は死滅し、破裂してウイルスを細胞外に放出し、隣接する細胞へと放出します。がん細胞は死滅しますが、免疫系はウイルス粒子によって警戒を強め、活性化します。この免疫活性化は、他のがん細胞をさらに殺傷します。この画像の作成にはBioRenderが使用されました。
腫瘍溶解性ウイルス療法に使用されるウイルスは何ですか、そしてそれらは天然のものですか?
単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）は、最も成功を収めて使用されているウイルスです。HSV-1は口唇ヘルペスを引き起こす一般的なウイルスです。治療に使用されるHSV-1株は、当初、口唇ヘルペスを患うボランティアの被験者から採取されました。その後、実験室で改変され、がん以外の細胞への感染を防ぐため、天然ウイルスよりも弱い形態になりました。この改変ウイルスが、この薬剤の製造に使用されています。また、抗がん作用を高めるための新たな特性も備えています。
ヘルペスウイルス以外にも、研究者や製薬会社は様々な種類のウイルスを試験してきました。ウイルスは、腫瘍溶解性ウイルス療法、がんワクチン、あるいは現在進行中の臨床試験において、他の疾患のワクチンとして利用されています。COVID-19パンデミックにおけるワクチン開発の必要性から、治療目的でのウイルスの改変に大きな関心が寄せられています。アストラゼネカ社とジョンソン・エンド・ジョンソン社が製造し、FDA承認を受けたCOVID-19ワクチンは、ウイルスを使用しています。
コクサッキーウイルスA21などの一部のウイルスは、がん細胞を誘導する受容体に結合し、メラノーマなどのがん細胞を優先的に感染させる性質を持っています。しかし、非メラノーマ皮膚がんにおいては、ウイルス療法に使用できる承認済みのウイルスは存在しません。
腫瘍溶解性ウイルス療法で治療できる癌の種類は何ですか?
T-VECは2015年に米国で悪性黒色腫の治療薬として承認されました。非黒色腫皮膚がんおよびメルケル細胞がんに対する腫瘍溶解性ウイルス療法の臨床試験も進行中です。臨床試験の参加状況に関する詳細は、ウェブサイトhttps://clinicaltrials.govをご覧ください。
米国以外の国では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、膠芽腫および鼻咽頭がんの治療において、化学療法および／または放射線療法と併用されています。さらに、膀胱がん、大腸がん、肺がん、膵臓がんに対する腫瘍溶解性ウイルス療法を検討する第II相臨床試験が実施されています。しかしながら、これらのがんに対する腫瘍溶解性ウイルス療法は、現在までに承認されていません。
腫瘍溶解性ウイルス療法はどの程度成功しているのでしょうか?
メラノーマに対するT-VECの承認につながった臨床試験結果の最終解析では、T-VECを投与された患者における持続奏効率は19%であることが示されました。持続奏効率とは、腫瘍の縮小が少なくとも6ヶ月間持続することと定義されました。対照治療を受けた患者における持続奏効率は1.4%でした。
欧州で行われた臨床試験では、ステージIIIの悪性黒色腫およびステージIVのM1a悪性黒色腫（M1aとは、腫瘍が遠隔期の皮膚、筋肉を含む軟部組織、および/または遠隔期のリンパ節に転移していることを意味する）の患者を対象に、より印象的な結果が報告されました。T-VEC治療を受けた患者の全生存期間は46.8ヶ月でした。対照群の患者の全生存期間は21.5ヶ月でした。
非黒色腫皮膚がんにおける承認取得に向けた研究が進行中です。現在までに、非黒色腫皮膚がんにおける腫瘍溶解性ウイルス療法の承認は得られていません。
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参考情報
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