Monitoring van de respons op checkpointremmers: tijdige begeleiding met behulp van ctDNA
In het volgende gedeelte wordt het gebruik van ctDNA besproken voor het monitoren van de respons op checkpointremmers bij kankerpatiënten. Het geeft de rationale voor het gebruik van vloeibare biopsieën weer, bespreekt de gegevens die dit ondersteunen, bevat casusvoorbeelden ter illustratie van het gebruik en biedt praktische richtlijnen voor de test.
Wij danken George Ansstas, MD, universitair hoofddocent bij de afdeling Oncologie van de Washington University School of Medicine in Saint Louis, voor zijn bijdragen aan deze handleiding.
STATUS: De vooruitgang in immunotherapie heeft een nieuw tijdperk in de oncologie ingeluid.
PROBLEEM : Hoogstens 20% van de patiënten bereikt een duurzame respons op checkpointremmers. [Robert 2020] Hoewel er nieuwe therapeutische benaderingen worden ontwikkeld om deze uitdaging aan te gaan, blijven er belangrijke vragen bestaan over de besluitvorming rondom de behandeling, waaronder:
- Hoe kunnen we weten of de behandeling aanslaat?
- Hoe snel kunnen we de reactie inschatten?
- Hoe en wanneer moet de behandeling worden gepland of hervat?
OPLOSSING: Verbeterde monitoring om de respons te beoordelen en zo vroeg mogelijk besluitvorming te ondersteunen. Bestaande weefselgebaseerde biomarkers (zoals PD-L1, tumormutatielast, enz.) zijn niet bruikbaar voor het voorspellen van de respons op immunotherapie. Maar er is een effectieve aanpak.
Argumentatie voor het gebruik van circulerend tumorcel-DNA (ctDNA)
- Patiënten met kanker hebben meer circulerend DNA (segmenten DNA die vrijkomen uit levende of dode cellen) dan mensen zonder kanker.
- Dit verschil houdt verband met tumorvorming (een hoog percentage celdood in grote tumoren en de agressiviteit van de tumor).
- De afgifte van ctDNA-fragmenten neemt toe in verschillende stadia van tumorvorming, met de hoogste concentraties bij metastatische ziekte (zie figuur 1).
- Daarom kan de meting van ctDNA een rol spelen bij de diagnose, prognose en monitoring van de behandeling.
Figuur 1. Gevoelige tumordetectie met ctDNA. Het diagram toont de tumorprogressie en het vermogen van verschillende biopsietechnieken om de tumorlast op verschillende tijdstippen te detecteren. Deze illustratie laat zien hoe vloeibare biopsie lage niveaus van tumorlast kan detecteren die gemist worden door conventionele biopsietechnieken (bijvoorbeeld bij neoplastische transformatie en bij tumorregressie na behandeling). Aangepast van Anmery, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons.
Waarom ctDNA nuttig is
- ctDNA is een gevestigde vloeibare biopsietechniek in de oncologie.
- ctDNA-testen kunnen worden gebruikt om de respons op checkpointremmers te monitoren bij kankerpatiënten.
- De tests worden gepersonaliseerd voor de specifieke mutatiesignatuur van de tumor van elke patiënt en kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te volgen of om terugval van de ziekte eerder op te sporen dan met klinische beoordeling en radiologische scans [Abbosh 2017].
- De INSPIRE-studie toonde de effectiviteit aan van deze test voor het monitoren van de respons op checkpointremmers bij patiënten die met pembrolizumab werden behandeld [Bratman 2020].
- Vergelijkbare resultaten zijn ook in andere onderzoeken waargenomen, waaronder een onderzoek specifiek naar melanoom en anti-PD1-therapie [Seremet 2019].
- Het is echter gebleken dat ctDNA niet effectief is bij het opsporen of monitoren van intracraniële aandoeningen in het kader van melanoom [Lee 2020].
- Gegevens uit de praktijk ondersteunen het gebruik van ctDNA-testen bij patiënten met niet-resectabel stadium III/IV tijdens behandeling met anti-PD-1-gebaseerde therapie [Ma 2026]
- Patiënten bij wie de ctDNA-waarden al drie tot vier weken na de behandeling daalden, hadden betere behandelresultaten:
- Een 30 keer grotere kans op ziektecontrole (het krimpen van de kanker of het stoppen van de groei na de behandeling).
- Een 23 keer grotere kans op een objectieve reactie (het ervaren van een volledige of gedeeltelijke reactie).
- Een risicoreductie van 82% op progressie (groei, uitzaaiing of terugkeer van de kanker in de loop van de tijd).
- Een vermindering van 72% van het risico op overlijden.
- De algehele overlevingskans na één jaar (het percentage mensen dat nog leeft) bedraagt meer dan 90%. Patiënten bij wie de ctDNA-waarden in de eerste weken van de behandeling stegen, hadden een slechte prognose, met een mediane progressievrije overleving (de tijd vanaf het begin van de behandeling tot de ziekte verergert of de patiënt overlijdt) van slechts 2.3 maanden.
- Een 30 keer grotere kans op ziektecontrole (het krimpen van de kanker of het stoppen van de groei na de behandeling).
- Patiënten bij wie de ctDNA-waarden al drie tot vier weken na de behandeling daalden, hadden betere behandelresultaten:
- Gegevens uit de praktijk voor patiënten met een gereseceerd melanoom in stadium I–IIIB (inclusief hoogrisicopatiënten) die een gepersonaliseerde ctDNA-test hebben ondergaan [Ansstas 2026]
- Patiënten bij wie een melanoom in stadium I tot IIIB is verwijderd, lopen risico op terugkeer van de tumor.
- Positieve ctDNA-testresultaten werden geassocieerd met een slechte recidiefvrije overleving (de periode waarin een patiënt volledig kankervrij blijft).
- Bij patiënten met een positieve ctDNA-test ondervond bijna driekwart een verandering in de zorg, waaronder intensievere beeldvorming, het starten van een behandeling, het overschakelen naar een andere behandeling of het intensiveren van de behandeling.
- Bij sommige patiënten werd systemische therapie gestart op basis van de detectie van ctDNA alleen, voordat er via beeldvorming bewijs van de ziekte zichtbaar was. In deze gevallen werd na de therapie ctDNA-klaring waargenomen, waarbij sommige patiënten langdurig ziektevrij bleven.
- Patiënten bij wie een melanoom in stadium I tot IIIB is verwijderd, lopen risico op terugkeer van de tumor.
Prestatiekenmerken van de ctDNA-test
In het INSPIRE-onderzoek: [Bratman 2020]
- De test identificeerde uitgezaaide ziekte bij 98% van de patiënten.
- Positieve voorspellende waarde (toenemende ctDNA-waarden in combinatie met beeldvorming): 100% voor non-respons
Niet alle tumoren scheiden evenveel ctDNA af. De ctDNA-niveaus zijn het hoogst in tumoren zoals triple-negatieve borstkanker en kleincellige longkanker, terwijl ze lager zijn in schildklierkanker, melanoom en niercelcarcinoom. [Zhang 2021; Bratman 2020] In de INSPIRE-studie werkte de test echter goed voor alle tumorsoorten, wat suggereert dat de variatie in afscheiding geen invloed heeft op de testprestaties voor het monitoren van de werkzaamheid van checkpointremmers.
Casusvoorbeelden die toepassingen van ctDNA-monitoring illustreren
Omdat de ctDNA-test een gevoeliger detectie van de respons mogelijk maakt in vergelijking met andere biomarkers of beeldvormende scans, maakt deze vroegere, weloverwogen behandelbeslissingen mogelijk. Potentiële klinische scenario's die het nut ervan illustreren, zijn onder andere de volgende:
Keuze voor een agressieve combinatiebehandeling versus een behandeling met één middel
U beoordeelt een 65-jarige man met longkanker en meerdere comorbiditeiten voor monotherapie versus combinatietherapie als eerstelijnsbehandeling. U besluit om monotherapie te gebruiken en de respons te monitoren met ctDNA. Zoals weergegeven in Figuur 2Na 6 weken ziet u een stijging van de ctDNA-waarden en een lichte toename van de tumorafmetingen (stabiele ziekte). Op basis van deze matige respons besluit u een tweede middel aan de therapie toe te voegen. In deze situatie was de combinatietherapie effectief, zoals blijkt uit de daling van zowel de ctDNA-waarden als de afmetingen van de doelafwijking na toevoeging van het tweede middel.
Figuur 2. ctDNA-gestuurde besluitvorming voor een patiënt met stabiele ziekte (SD).
Het bepalen van de behandelingsstrategie wanneer beeldvormingsresultaten moeilijk te interpreteren zijn
U volgt een 42-jarige vrouw met levermetastasen van triple-negatieve borstkanker.
kankerpatiënten die immuuntherapie krijgen. Zoals weergegeven in Figuur 3De doelafwijking lijkt te groeien, maar het ctDNA-niveau daalt. U vermoedt dat de uitbreiding van de afwijking te wijten is aan... pseudoprogressie, gekenmerkt door een aanvankelijke toename van de grootte van een tumor of de vorming van nieuwe laesies tijdens de vroege stadia van checkpointremmertherapie. [Jia 2019] Gezien de daling van de ctDNA-waarden, hebt u er vertrouwen in dat de patiënt de huidige therapie kan voortzetten. Deze beslissing lijkt juist, aangezien zowel de grootte van de doellocatie als de ctDNA-waarden daarna dalen.
Figuur 3. Rol van ctDNA bij de besluitvorming over de behandeling bij een patiënt met pseudoprogressie.
Bepalen of de therapie kan worden stopgezet
Nadat u een baseline ctDNA-niveau hebt bepaald, behandelt u een 35-jarige vrouw met agressief melanoom in stadium IV met een combinatietherapie van checkpointremmers. Ze voltooit twee cycli, maar wordt ernstig ziek met immuungerelateerde bijwerkingen, waarna u de therapie staakt. Haar scans zien er echter veel beter uit na de stopzetting, zoals te zien is in de afbeelding. Figuur 4Bij de volgende ctDNA-controle is haar niveau 0 MTM/mL. De verdwijning van het ctDNA is consistent met een complete moleculaire respons. U besluit de therapie niet te hervatten en haar op dit moment alleen te monitoren. De volgende ctDNA-testen blijven verdwijning aantonen, wat wijst op een duurzame respons.
Figuur 4. ctDNA-monitoring om de duur en de mate van respons te verduidelijken bij een patiënt met een sterke vroege respons op combinatietherapie.
Patiëntenbronnen
Deel dit artikel en de bijbehorende patiëntengids met uw patiënten voor informatie over ctDNA-testen, inclusief antwoorden op veelgestelde vragen. De gids is beschikbaar in het artikel.
Referenties
Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, et al; namens de TRACERx- en PEACE-consortia. Fylogenetische ctDNA-analyse toont de evolutie van longkanker in een vroeg stadium. Nature. 2017;545:446-451.
Ansstas G, Khaddour K, Sudhaman S, et al. Longitudinale ctDNA-monitoring voor postoperatieve ziektebewaking bij patiënten met melanoom in stadium I tot IIIB. Clin Cancer Res. 2026;32(8):1513-1521.
Bratman SV, Yang SYC, Iafolla MAJ, et al. Gepersonaliseerde analyse van circulerend tumor-DNA als voorspellende biomarker bij patiënten met solide tumoren behandeld met pembrolizumab. Nat Cancer. 2020;1:873–881.
Jia W, Gao Q, Han A, Zhu H, Yu J. Het potentiële mechanisme, de herkenning en de klinische betekenis van tumorpseudoprogressie na immunotherapie. Cancer Biol Med. 2019;16:655-670.
Lee JH, Menzies AM, Carlino MS, et al. Longitudinale monitoring van ctDNA bij patiënten met melanoom en hersenmetastasen behandeld met immuuncheckpointremmers. Clin Cancer Res. 2020;26:4064-4071.
Ma VT, Zhou AY, Forati A, et al. Multicenteronderzoek naar de rol van vroege circulerende tumor-DNA-dynamiek tijdens behandeling met immuuncheckpointremmers bij patiënten met melanoom in een gevorderd stadium. JCO Precis Oncol. 2026;10:e2500254.
Robert C. Tien jaar immuuncheckpointremmers in de kankertherapie. Nat Commun. 2020;11, 3801. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17670-y
Seremet T, Jansen Y, Planken S, et al. Onmeetbare circulerende tumor-DNA (ctDNA)-niveaus correleren met een gunstige uitkomst bij patiënten met gemetastaseerd melanoom behandeld met anti-PD1-therapie. J Transl Med. 2019;17:303. doi: 10.1186/s12967-019-2051
Zhang Y, Yao Y, Xu Y, et al. Detectie van circulerend tumor-DNA bij meer dan 10,000 Chinese patiënten met verschillende kankersoorten. Nat Commun. 2021;12(1):11. doi: 10.1038/s41467-020-20162-8