Informatie over oncolytische virustherapie
Oncolytische virotherapie is een behandeling waarbij een in een laboratorium gemodificeerd menselijk virus wordt gebruikt om kankercellen aan te vallen en te infecteren, terwijl de meeste normale cellen ongemoeid worden gelaten.
Heeft u een patiënt met melanoom die mogelijk in aanmerking komt voor oncolytische virustherapie? Dan raden we u aan onze informatiebrochure voor uw patiënt af te drukken (zie de knop 'Afdrukken' rechtsboven op deze pagina). De informatie op deze brochure kunt u ook hieronder bekijken.
De huid die ons lichaam bedekt, is onze eerste verdedigingslinie tegen infecties en ziekten en fungeert als een natuurlijke barrière. Wanneer alles normaal functioneert, is het immuunsysteem actief in onze huid en vormt het onze tweede verdedigingslinie. Het immuunsysteem beschermt ons tegen infecties en ziekten, maar soms wordt het belemmerd in zijn werk.
Huidkanker kan ontstaan wanneer tumorcellen de afweerreactie van het immuunsysteem uitschakelen, of wanneer iemand een verzwakt immuunsysteem heeft als gevolg van een ziekte of medicatie. Als het immuunsysteem niet goed functioneert, doodt het geen kankercellen en kan de tumor zich verder ontwikkelen. Immunotherapie (een combinatie van "immuun" en "therapie") activeert de afweerreactie van het immuunsysteem.
Het immuunsysteem is normaal gesproken aanwezig en alert in onze huid. Deze constante alertheid verklaart mede waarom huidkanker vaak goed reageert op immunotherapie. Door de activiteit van het immuunsysteem te herstellen, kan een immuuncel weer kanker bestrijden en tumorcellen doden.
Vóór 2011 waren er weinig effectieve behandelingsmogelijkheden voor patiënten met melanoom. Immunotherapieën zoals atezolizumab (Tecentriq), cemiplimab (Libtayo), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) en pembrolizumab (Keytruda) hebben een revolutie teweeggebracht in de behandeling van veel kankersoorten, waaronder huidkanker. Kankercellen ontwijken de aanval van ons immuunsysteem door bepaalde moleculen op hun oppervlak te tonen die ze onzichtbaar maken voor het immuunsysteem. Immunotherapie verwijdert deze moleculen, waardoor ons immuunsysteem kankercellen kan herkennen en aanvallen.
Geneesmiddelen zoals nivolumab en pembrolizumab behoren tot een specifieke groep immunotherapieën die immuuncheckpointremmers worden genoemd, om hun specifieke werking te beschrijven. Immuuncheckpointremmers werken goed voor veel patiënten met huidkanker, maar niet iedereen zal een dramatische verbetering ervaren. In dit artikel leggen we een ander type immunotherapie uit, namelijk oncolytische virustherapie of oncolytische virotherapie. Hoewel oncolytische virotherapie verschilt van immuuncheckpointremmers, worden deze geneesmiddelen in brede zin als immunotherapieën gecategoriseerd.
Wat is oncolytische virustherapie of oncolytische virotherapie?
Oncolytische virotherapie is een behandeling waarbij een in het laboratorium gemodificeerd menselijk virus wordt gebruikt om kankercellen aan te vallen en te infecteren, terwijl de meeste normale cellen ongemoeid worden gelaten. Na infectie vermenigvuldigt het virus zich in de kankercel. Uiteindelijk sterft de kankercel af en barst open. Hierdoor komen virussen vrij in de omgeving, die vervolgens naburige tumorcellen infecteren.
Het virus is ook gemodificeerd met componenten die een immuunreactie stimuleren. Wanneer de geïnfecteerde kankercel openbarst en zijn inhoud vrijgeeft, worden immuuncellen gealarmeerd en bevorderen ze de activering van het immuunsysteem. In wezen geeft dit het lichaam nieuwe energie om kanker aan te vallen met behulp van het immuunsysteem.
Zijn er door de FDA goedgekeurde oncolytische virustherapieën?
Imlygic® (talimogene laherparepvec) of T-VEC werd in 2015 goedgekeurd voor de lokale behandeling van niet-resecteerbare huid-, onderhuidse en lymfeklierlaesies bij patiënten met melanoom dat na een operatie terugkeert. Deze therapie bestaat uit een verzwakt virus dat is gemodificeerd om het immuunsysteem te stimuleren en rechtstreeks in de tumorlaesie wordt geïnjecteerd.
T-VEC wordt gebruikt bij lokale huidlaesies en is niet bedoeld om uitgezaaide tumoren elders te laten krimpen. De methode voor het toedienen van oncolytische virustherapie wordt intralesionale of intratumorale injectie genoemd. Dit betekent dat het geneesmiddel de tumor bereikt via een injectie met een naald. Deze techniek verschilt van de manier waarop andere soorten geneesmiddelen worden toegediend.
In 2022 keurde de FDA ook Adstiladrin® (nadofaragene firadenovec) goed, een niet-oncolytische virustherapie voor de behandeling van niet-spierinvasieve blaaskanker die niet reageert op behandeling met Bacillus Calmette-Guérin-therapie. Het wordt niet-oncolytisch genoemd omdat het virus de tumorcellen na infectie niet rechtstreeks vernietigt. Deze therapie werkt anders.
In 2026 verleende de FDA versnelde goedkeuring aan RP1, vousolimogene oderparepvec-wtpg, ook bekend als Tudriqev, een genetisch gemodificeerde oncolytische virale therapie voor de behandeling van gevorderd, refractair melanoom. Deze behandeling is geïndiceerd in combinatie met andere therapieën.
met nivolumab voor de behandeling van volwassen patiënten met niet-operabel gevorderd cutaan melanoom die ziekteprogressie hebben ondervonden na behandeling met een op geprogrammeerde doodreceptor-1 (PD-1)-blokkerende antilichaamtherapie.
Zijn er momenteel oncolytische virotherapieën in klinische onderzoeken?
Ja, oncolytische virustherapieën worden momenteel klinisch getest voor veel soorten kanker. De oncolytische virustherapieën kunnen afzonderlijk worden getest, maar vaak worden ze gecombineerd met immuuncheckpointremmers. Deze combinatie lijkt de virustherapie effectiever te maken.
In lopende klinische studies worden veel verschillende virussoorten getest als vaccins of oncolytische virustherapieën. Naast het herpesvirus zijn ook adenovirussen en echovirussen succesvol gebleken in de ontwikkeling van oncolytische virotherapie en vaccins. Andere virussoorten die onderzocht worden, zijn onder andere coxsackievirussen, lentivirussen, mazelenvirussen, poliovirussen, reovirussen, vacciniavirussen en vesiculaire stomatitisvirussen.
Zijn oncolytische virussen gevaarlijk voor de patiënt en zijn of haar omgeving?
Er bestaat enig risico bij het toedienen, ontvangen en overdragen van oncolytische virussen in het kader van therapie, maar het opvolgen van de veiligheidsinstructies zou voldoende moeten zijn om uzelf en uw familie te beschermen.
T-VEC
T-Vec is een levend, verzwakt herpes simplexvirus dat een levensbedreigende, gedissemineerde herpesinfectie kan veroorzaken bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem. Zorgverleners wordt geadviseerd direct contact met injectiewonden, verbanden of lichaamsvloeistoffen van behandelde patiënten te vermijden.
Personen met een verzwakt immuunsysteem of zwangere vrouwen mogen T-VEC niet bereiden of toedienen. Personen die eraan zijn blootgesteld, dienen het getroffen gebied te reinigen. Persoonlijke beschermingsmiddelen, waaronder een gelaatscherm, zijn vereist tijdens de bereiding. Wonden moeten worden afgedekt voordat het middel wordt aangeraakt. Onbedoelde blootstelling kan leiden tot overdracht en herpesinfectie.
Het is mogelijk dat een herpesinfectie zich verspreidt binnen het lichaam van behandelde patiënten. Het virus zal bij behandelde patiënten worden aangetroffen in bloed, urine, speeksel en op de injectieplaats. Het HSV-1-virus kan zich verspreiden naar mensen met wie de patiënt nauw contact heeft. Zoenen met een open wond of seksuele activiteit kunnen het virus verspreiden. Het aanraken van de ogen na het aanraken van de injectieplaats kan leiden tot herpetische keratitis, een ernstige virale infectie van het hoornvlies die mogelijk blindheid tot gevolg kan hebben.
T-VEC is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen of patiënten met een verzwakt immuunsysteem, zoals orgaantransplantatiepatiënten of mensen met een hiv-infectie. Als patiënten die met T-VEC worden behandeld nauw contact hebben met iemand met een verzwakt immuunsysteem of een zwangere vrouw, moet hun arts hiervan op de hoogte worden gesteld. Het is ook belangrijk om te weten welke medicijnen de behandelde patiënt gebruikt, aangezien sommige medicijnen de werking van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden.
Verder wordt aangeraden handschoenen te dragen bij het verwisselen van wondverbanden na injectie. De behandelde wonden moeten gedurende ten minste een week na de injectie worden afgedekt met luchtdichte en waterdichte verbanden. De gebruikte verbanden moeten in een afgesloten plastic zak worden weggegooid voordat ze bij het afval worden gedaan. Als alternatief kunnen patiënten zakken voor biologisch gevaarlijk afval mee naar huis krijgen om gebruikte verbanden in te doen. Deze zakken moeten, wanneer ze vol zijn met gebruikte verbanden, bij uw volgende bezoek weer naar de kliniek worden gebracht voor verwijdering.
Tudriqev
Tudriqev kan een nieuwe of een hernieuwde koortslip (herpes simplexvirus type 1) veroorzaken. Patiënten dienen contact op te nemen met hun arts als ze na behandeling met Tudriqev een koortslip ontwikkelen.
Het is belangrijk om:
- Vermijd direct contact met de injectieplaatsen, het verband en lichaamsvloeistoffen zonder bescherming, en raak de injectieplaatsen en het verband niet aan en krab er niet aan om overdracht van Tudriqev te voorkomen.
- Draag altijd handschoenen bij het vervangen of verwisselen van verbanden op de injectieplaats.
- Was uw handen grondig met water en zeep bij direct contact en voor en na het verwisselen van het verband.
- Houd de injectieplaats(en) minstens 48 uur bedekt met het verband, ook als het verband eraf valt. Draag handschoenen bij het verwijderen en vervangen van het verband.
- Doe gebruikte verbanden, handschoenen en schoonmaakmiddelen in afgesloten plastic zakken voordat u ze bij het huisvuil weggooit.
Injecties met Tudriqev in tumoren in de lever, longen of andere organen kunnen letsel veroorzaken dat nader onderzoek of behandeling vereist.
Wat zijn enkele veelvoorkomende bijwerkingen van deze behandelingen?
In klinische onderzoeken rapporteerden patiënten die met T-VEC werden behandeld milde tot matige bijwerkingen die over het algemeen binnen 72 uur verdwenen. Vermoeidheid is de meest voorkomende bijwerking en treedt op bij meer dan de helft van de behandelde patiënten. Koude rillingen, koorts, griepachtige verschijnselen, pijn op de injectieplaats en misselijkheid kunnen ook enkele uren na de injectie optreden. Levensbedreigende herpesinfecties en herpesinfecties die zich verspreiden naar andere delen van het lichaam, ver van de injectieplaats (gedissemineerde herpesinfectie), kunnen voorkomen bij patiënten. Onbedoelde blootstelling kan leiden tot overdracht van T-VEC en herpesinfectie.
Het doden van tumoren door het virus kan leiden tot open wonden die geïnfecteerd kunnen raken met bacteriën, wat cellulitis en zelfs uitgebreidere infecties kan veroorzaken. Auto-immuunachtige reacties vormen een risico bij de behandeling, hoewel ze niet vaak voorkomen.
De behandeling met Tudriqev plus nivolumab werd goed verdragen, met overwegend milde tot matige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid, koorts (pyrexie), infecties, rillingen, spier- en gewrichtspijn, misselijkheid, diarree en reacties op de injectieplaats.
Hoofdpijn, hoest, griepachtige verschijnselen, huiduitslag, braken, jeuk (pruritus), gewrichtspijn, constipatie, verminderde eetlust, duizeligheid, kortademigheid, bloedingen, oedeem en buikpijn. Belangrijke veiligheidswaarschuwingen omvatten het risico op accidentele verspreiding van een
Overdracht van herpesinfectie aan naasten, de mogelijkheid dat een herpesinfectie zich ontwikkelt of opnieuw actief wordt bij de patiënt, en complicaties gerelateerd aan de injectieprocedure.
Hoe doden oncolytische virustherapieën kankercellen?
Het gehele proces lokt een immuunreactie uit tegen kankercellen in de geïnjecteerde tumor. Hoewel het mechanisme nog niet volledig begrepen is, maakt oncolytische virustherapie gebruik van de programmering van het gemodificeerde virus om zichzelf herhaaldelijk te kopiëren in tumorcellen. Het kaapt de hulpbronnen van de tumorcel en verandert deze in een virusfabriek. Uiteindelijk raken de hulpbronnen van de cel op.
De door het virus veroorzaakte disfunctie kan leiden tot de dood van tumorcellen en het openbarsten van de tumorcellen (figuur). De vrijgekomen inhoud wordt door het immuunsysteem herkend als alarmsignaal. Andere inhoud die door de tumorcellen wordt vrijgegeven, zijn eiwitten die de aanmaak van immuuncellen stimuleren. De nieuwe immuuncellen snellen naar het getroffen gebied en vallen naburige tumorcellen aan, waardoor deze worden gedood.
Afbeelding. Het oncolytische virus veroorzaakt de dood en het barsten van de tumorcel.
Het HSV-1-virus wordt gemodificeerd voor gebruik in het geneesmiddel T-VEC. Het wordt geïnjecteerd in de melanoomtumor. De kankercel begint vervolgens veel virussen aan te maken, waardoor haar reserves uitgeput raken. Uiteindelijk sterft de cel af en barst open, waardoor het virus zich verspreidt naar naburige cellen. Hoewel de kankercel dood is, wordt het immuunsysteem gealarmeerd door de virusdeeltjes en geactiveerd. Deze immuunactivering leidt tot de verdere vernietiging van andere kankercellen.
Tudriqev is een oncolytische virale therapie gebaseerd op een gemodificeerd herpes simplexvirus type 1 (HSV-1) dat is ontworpen om selectief kankercellen aan te vallen en te vernietigen. Eenmaal in een tumor vermenigvuldigt het virus zich en breekt het kankercellen af, terwijl het tegelijkertijd
Het activeert het immuunsysteem van het lichaam om de kanker te herkennen en aan te vallen. In combinatie met nivolumab, een anti-PD-1-immunotherapie, kan Tudriqev mogelijk helpen om een antitumorale immuunrespons te herstellen bij patiënten bij wie de kanker eerder was gestopt.
reageren op immunotherapie.
Welke virussen worden gebruikt voor oncolytische virustherapie en zijn dit natuurlijke virussen?
Het herpes simplexvirus type 1, ofwel HSV-1, is het virus dat het meest succesvol is gebruikt. HSV-1 is een veelvoorkomend virus dat koortsblaasjes veroorzaakt. De HSV-1-stam die voor de therapie wordt gebruikt, is oorspronkelijk afkomstig van een menselijke vrijwilliger met een herpes-koortsblaasje. Vervolgens is deze in een laboratorium gemodificeerd tot een zwakkere vorm van het natuurlijke virus om infectie van niet-kankercellen te voorkomen. Het gemodificeerde virus is het virus dat wordt gebruikt om het medicijn te maken. Het is tevens voorzien van nieuwe eigenschappen om de werkzaamheid tegen kanker te versterken.
Naast het herpesvirus hebben onderzoekers en farmaceutische bedrijven veel andere soorten virussen getest. Virussen worden ingezet als oncolytische virotherapie, kankervaccins of vaccins tegen andere ziekten in lopende klinische onderzoeken. Vanwege de behoefte aan vaccinontwikkeling tijdens de COVID-19-pandemie is er enorme belangstelling voor het modificeren van virussen voor therapeutische doeleinden. De door de FDA goedgekeurde COVID-19-vaccins van AstraZeneca en Johnson & Johnson maken gebruik van virussen.
Sommige virussen, zoals het Coxsackievirus A21, hebben een natuurlijke neiging om bij voorkeur kankercellen, zoals melanoom, te infecteren door zich te hechten aan receptoren die de kankercellen tot expressie brengen. Voor niet-melanome huidkankers zijn er echter geen goedgekeurde virussen beschikbaar voor gebruik in virotherapie.
Hoe succesvol is oncolytische virustherapie?
De definitieve analyse van de resultaten van de klinische studies die leidden tot de goedkeuring van T-VEC bij melanoom, toonde een duurzaam responspercentage van 19% aan bij patiënten die T-VEC kregen. Een duurzame respons werd gedefinieerd als een krimp van de tumor die minstens 6 maanden aanhield. Bij de patiënten die een controlegroepbehandeling kregen, was het duurzaam responspercentage 1.4%.
Indrukwekkendere resultaten werden gerapporteerd in een Europees klinisch onderzoek onder patiënten met melanoom stadium III en melanoom stadium IV M1a. De patiënten die met T-VEC werden behandeld, hadden een algehele overleving van 46.8 maanden. Bij de patiënten in de controlegroep was de algehele overleving 21.5 maanden.
De werkzaamheid van Tudriqev plus nivolumab werd geëvalueerd in IGNYTE (NCT03767348), een open-label, multiregionale, eenarmige studie met 140 volwassen patiënten met stadium IIIB, IIIC of IV niet-resectabel gevorderd melanoom die ziekteprogressie vertoonden na ten minste acht opeenvolgende weken van eerdere anti-PD-1-therapie. De objectieve responsratio (ORR) was 24.2%, met een mediane responsduur van 14.1 maanden.
video Bibliotheek
Referenties
Adstiladrin® (nadofaragene firadenovec) [bijsluiter]. Kastrup, Denemarken: Ferring Pharmaceuticals: 2022.
Chen L, Zuo M, Zhou Q, et al. Oncolytische virotherapie bij de behandeling van kanker: uitdagingen en optimalisatiemogelijkheden. Front Immunol. 2023;14: 1308890. doi: 10.3389/fimmu.2023.1308890.
Replimune [persbericht]. https://ir.replimune.com/news-releases/news-release-details/replimune-shares-initial-primary-analysis-results-cerpass. 5 december 2023.
Shalhout SZ, Miller DM, Emerick KS, et al. Therapie met oncolytische virussen: vooruitgang en uitdagingen. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(3):160-177. doi: 10.1038/s41571-022-00719-w.
Thomas S, Kuncheria L, Roustone V, et al. Ontwikkeling van een nieuw, door fusie verbeterd oncolytisch immunotherapieplatform gebaseerd op herpes simplexvirus type 1. J Immunother Cancer. 2019;7(1):214. doi: 10.1186/s40425-019-0682-1.
Trivedi PD, Byrne BJ, Corti M. Evoluerende horizonnen: de tijdloze invloed van adenovirusvectoren op kanker, gentherapie en vaccins. Viruses. 2023;15(12):2378. doi: 10.3390/v15122378.
IMLYGIC® (talimogene laherparepvec) [bijsluiter]. Thousand Oaks, Californië: Amgen: 2015.
Wongariyapak A, Roulstone V, Melcher AA, et al. Combinatiestrategieën met oncolytische virussen en immuuncheckpointremmers voor gevorderd melanoom: wat is het bewijs? Ann Transl Med. 2023;11(10):369. doi: 10.21037/atm-2023-5.
FDA keurt nieuwe gemanipuleerde virale immunotherapie goed voor patiënten met therapieresistente gevorderde melanomen. 08-06-2026. Beschikbaar op: https://www.aimatmelanoma.org/fda-approves-new-engineered-viral-immunotherapy-for-patients-with-treatment-resistant-advanced-melanoma/